MMR vakcina – vakcina protiv malih boginja, zaušaka i rubele

MMR je vakcina protiv malih boginja (M-morbili), zauški (M-mumps) i crvenke (R-rubele). Kod nas se u zemlji uglavnom koriste 3 MMR vakcine – Trimovax (proizvođač Sanofi Pasteur S.A), Priorix (proizvođač GlaxoSmithKlineBiologicals s.a.) i M-M-R-VaxPRO (proizvođač Merck Sharp & Dohme B.V.). Daju se supkutano (potkožno) ili intramuskularno (u mišić).

Sastav ovih vakcina je prikazan u tabeli:

Neželjeni efekti MMR vakcine

Neželjeni efekti ovih (gore nabrojanih) vakcina su svrstani u veoma česte (razviju se kod više od 1 od 10 vakcinisanih), česte (razvije ih 1 u 10 do 100 vakcinisanih),povremene (razvije ih 1 u 100 do 1000 vakcinisanih), retke (razviju se kod 1 u 1 000 do 10 000 vakcinisanih) i veoma retke (razvije ih manje od 1 u 10 000 vakcinisanih). U veoma retka neželjena dejstva neki proizvođači svrstavaju i ona neželjena dejstva koja su prijavljena npr. samo jednom ili par puta na milion doza, a neki ovakva neželjena dejstva svrstavaju u posebnu kategoriju neželjenih dejstava kojima učestalost ne može da se proceni na osnovu raspoloživih podataka. Razlog nemogućnosti procene je to što se javljaju toliko retko da je nemoguće utvrditi da li je reč o slučajnosti, ili postoji uzročno-posledična veza.

 Prvo ćemo baciti pogled na neželjena dejstva kojima se učestalost zna:

Što se reakcija kojima se ne zna učestalost tiče, za mnoge od njih je zbog malog broja prijava nemoguće dokazati da li su izazvane vakcinom ili je njihova pojava samo puka slučajnost.

Evo šta proizvođači navode u neželjene reakcije nepoznate učestalosti:

Kako su ovi poslednji neželjeni efekti ujedno i oni koji su najviše kritikovani, i dižu najviše prašine, hajde da razmotrimo šta kažu naučni radovi o njima:

Aseptični meningitis

Ovo je bolest koju karakteriše ozbiljna upala moždanih ovojnica. Klinička slika je raznolika, a dominiraju glavobolja i povišena telesna temperatura. Bolest je obično blaga, i prolazi i bez lečenja. Ipak, u nekim slučajevima može biti ozbiljna i opasna po život. Iako se često izjednačava sa viralnim meningitisom, i često i jeste uzrokovan virusima, ovaj tip meningitisa može imati i drugačiju etiologiju – i infektivnu, i neinfektivnu. Terapija aseptičnog meningitisa zavisi od uzroka, i uglavnom ne postoji specifična terapija, već se primenjuje suportivna (analgetici, antiemetici, nadoknada tečnosti i prevencija i lečenje komplikacija). Etiološki faktori koji dovode do aseptičnog meningitisa:

• Virusne infekcije su najčešći uzročnici. Enterovirusi (konkretno – neki koksaki virusi i ehovirusi) su odgovorni za 50% slučajeva aseptičnog meningitisa. Ostali virusi koji mogu da ga izazovu su herpes virusi (HSV-1, HSV-2 i varičela-zoster virus (samo kod imunokompromitovanih osoba)), mumps virus, HIV, neki arbovirusi, Sent Luis encefalitis virus, itd.
• Bruceloza (infekcija bakterijom iz roda Brucella)
• Neki lekovi – natimikrobni agensi (trimetoprim-sulfametoksazol, ciprofloksacin, cefaleksin, metronidazol, akosicilin, itd.), nesteroidni antireumatici, imunoglobulini, itd.
• Sistemske bolesti – Sistemski lupus eritematosus, Vogt-Kozanagi-Harada sindrom, Bechetov sindrom, itd.

Mumps virus (virus zauški) je bio čest uzročnik aseptičnog meningitisa pre pojave vakcine. I dan danas je u nekim zemljama ovaj virus čest uzročnik ove bolesti. Problemom aseptičnog meningitisa i MMR-a bavile su se mnoge studije. Mnoge od njih nisu pronašle nikakvu vezu između ta dva, dok su neke uspele da povežu Urabe soj mumps virusa, koji se koristi u nekim vakcinama, sa aseptičnim meninigitisom. Jeryl-Lynn soj se ne povezuje sa pojavama aseptičnog meningitisa. Još dva soja mumps virusa su povezana sa aseptičnim meningitisom – Leningrad-3 soj iLeningrad-Zagreb soj.

Prema urađenim istraživanjima u Velikoj Britaniji (Miller et al., 1993, Miller E. et al 2007), incidenca javljanja aseptičnog meningitisa kod korišćenja Urabe soja mumps virusa je 9 na 100 000, po nekim drugim studijama je nešto veća (japanska studija iz 1991. je pokazala incidencu od 49 slučajeva na 100 000 (Sugiura et al., 1991), dok je druga japanska studija iz 1993. pokazala incidencu od 100 na 100 000 (Ueda et al., 1995)).

Ako imamo u vidu da se oko 10% slučajeva prirodno dobijenog mumpsa komplikuje meningitisom (10 000 u 100 000), i da je pre vakcinacije protiv mumpsa prevalenca njegovog pojavljivanja u opštoj populaciji bila oko 300 do 780 slučajeva na 100 000 stanovnika, (a po nekim studijama i oko 2 000 na 100 000 (što bi značilo 200 slučajeva meningitisa na 100 000 stanovnika)), onda je delimično jasno zašto se većina stručnjaka slaže da benefiti ove vakcine prevazilaze rizike od nje. Ipak, s obzirom na to da soj mumpsa Jery Lynn nije povezan sa ovakvim komplikacijama, ne preostaje nam ništa drugo nego da se zapitamo zašto Urabe soj nije potpuno izbačen iz upotrebe, s obzirom na to da izaziva opravdanu zabrinutost roditelja.

Izvori:

Risk of hospitalization because of aseptic meningitis after measles-mumps-rubella vaccination in one- to two-year-old children: an analysis of the Vaccine Safety Datalink (VSD) Project.
Outbreak of aseptic meningitis associated with mass vaccination with a urabe-containing measles-mumps-rubella vaccine: implications for immunization programs.
Risks of Convulsion and Aseptic Meningitis following Measles-Mumps-Rubella Vaccination in the United Kingdom
An Evaluation of the Rubini, Urabe AM9, and Jeryl-Lynn Mumps Vaccines, Specifically Concerning Efficacy and Association with Aseptic Meningitis
Adverse events associated with MMR vaccines in Japan
WHO Global Vaccine Safety
Surveillance of measles-mumps-rubella vaccine-associated aseptic meningitis in Germany
Risk analysis of aseptic meningitis after measles-mumps-rubella vaccination in Korean children by using a case-crossover design
Risk of aseptic meningitis after measles, mumps, and rubella vaccine in UK children.
Neurologic disorders after measles-mumps-rubella vaccination.
Mumps and mumps vaccine: a global review

Encefalitis, encefalomijelitis i encefalopatija

Encefalitis je akutno zapaljenje mozga, dok je encefalomijelitis akutno zapaljenje mozga i kičmene moždine. Pod encefalopatijom podrazumevamo abnormalnosti u funkcionisanju ili strukturi mozga.

Najčešći uzročnici encefalitisa su virusi. Može da se ispolji simptomima sličnim gripu, kao što su povišena telesna temperatura i jaka glavobolja. Takođe može izazvati konfuziju, epileptične napade, konvulzije, probleme sa kretanjem i čulima. Ipak, dosta slučajeva encefalitisa se prezentuje samo blagim simptomima sličnim gripu, ili nekad čak i bez simptoma.

Ozbiljni slučajevi encefalitisa mogu biti opasni po život.

Encefalitis može biti primarni (kada virus ili drugi infektivni agens direktno inficira mozak)i sekundarni (kao loša reakcija imunog sistema na infekciju negde drugde u telu).

Najčešći uzročnici encefalitisa su virusi (herpes simpleks virusi (HSV-1 i HSV-2), Epstein-Barr virus, enterovirusi, arbovirusi, virus besnila, male boginje i rubela), bakterije (T. pallidum – uzročnik sifilisa), paraziti (Toxoplasma gondi), itd.

Komplikacije encefalitisa uključuju slabost mišića i nedostatak koordinacije, promene u ponašanju, probleme sa pamćenjem, paralizu, probleme sa vidom ili sluhom, probleme sa govorom.

Smrtnost od encefalitisa zavisi od uzročnika, i od toga da li postoji i prima se specifična terapija. Neke forme imaju smrtnost i do 70-80% bez terapije, a sa terapijom oko 30%, dok su kod nekih ovih brojevi znatno niži. Često čujemo tvrdnje da je encefalitis komplikacija vakcinacije MMR vakcinom. Zbog toga što je kao takav prijavljivan se i nalazi na listi mogućih neželjenih efekata vakcinacije. Ovim problemom su se bavile mnoge naučne studije. Međutim, do sada ni jedna studija nije uspešno povezala MMR vakcinu i encefalitis.

Encephalopathy after whole-cell pertussis or measles vaccination: lack of evidence for a causal association in a retrospective case-control study –studija koja je obuhvatila 2 miliona dece vakcinisane DiTePer i MMR vakcinom, i isklljučila bilo kakvu korelaciju između MMR vakcine i encefalopatije
Neurologic disorders after measles-mumps-rubella vaccination – finska studija koja je obuhvatila 535 544 dece u periodu od 4 godine i nije pronašla nikakvu vezu između MMR vakcine i encefalitisa
Safety of measles-containing vaccines in 1-year-old children
[35-year measles, mumps, rubella vaccination assessment in France]

Međutim, bilo je pojedinačnih slučajeva sumnje na to, ali, kao što je već navedeno, ni jedna veća studija sa velikim uzorkom nije uspela da nedvosmisleno dokaže vezu između encefalitisa i MMR vakcine.

Fulminant encephalitis associated with a vaccine strain of rubella virus – slučaj tridesetjednogodišnjeg muškarca iz Brazila
An adult case of mumps brainstem meningoencephalitis with a past measles-mumps-rubella (MMR) vaccination – prikaz slučaja dvadesetčetvorogodišnjeg vojnika iz Južne Koreje

Po podacima iz postmarketinškog praćenja kompanije GlaxoSmithKline, encefalitis see prijavljuje jednom u 10 miliona doza. Po podacima iz višegodišnjeg postmarketinškog praćenja kompanije Merck Sharp & Dohme, encefalitis i encefalopatija (uključujući i SSPE, o kome će kasnije biti reči) se prijavljuju 1 u 3 000 000 doza. Ako se ima gore nabrojano u vidu, kao i to da prirodno dobijene male boginje rezultiraju encefalitisom 1 u 1000 obolelih, kao i da se pre pojave vakcine od virusa malih boginja jako često oboljevalo (oko 1000 u 100 000 stanovnika u SAD-u, u nekim zemljama i više), i da je smrtnost od njih oko 1-2 na 1000 obolelih, a da sa druge strane nema čvrstih naučnih dokaza o povezanosti encefalitisa i MMR-a, stav struke oko neophodnosti ove vakcine u ovom slučaju je jasan.

Subakutni sklerozirajući panencefalitis (SSPE)

Ovo je smrtonosna, progresivna bolest koja se povezuje za virusom morbila. Naziva se još i Dawsonova bolest ili Dawson encefalitis. Ne postoji lek za ovu bolest, i jako često je fatalna.

Simptomi uključuju: postepene promene u ponašanju, bizarno ponašanje, demenciju, mioklonične spazme, nesiguran hod, otežano gutanje, slepilo, komu.

Bolest se javlja nakon primarne infekcije malim boginjama. Obično ima latentnu fazu od 6-15 godina, nakon čega kreće da se postepena ispoljavaju neurološki poremećaji.

Prognoza je jako loša, i većina obolelih umire nakon jedne do 3 godine od dijagnoze.

Ne postoje dokazi da MMR vakcina izaziva SSPE. Potpuno suprotno, istraživanja pokazuju da je upravo ova vakcina smanjila incidencu SSPE-a:

Subacute Sclerosing Panencephalitis Surveillance — United States
Subacute sclerosing panencephalitis: more cases of this fatal disease are prevented by measles immunization than was previously recognized
WHO Global Vaccine Safety
The epidemiology of subacute sclerosing panencephalitis in England and Wales 1990–2002

Pretpostavlja se da su ona deca koja su vakcinisana, a ipak razvila SSPE, zapravo preležala neprepoznate male boginje u prvoj godini života. Što je još jedan jasan pokazatelj zašto nam je potreban dobar obuhvat MMR vakcinom, sa ciljem eradikacije malih boginja u što kraćem roku.

Trimovax: ozbiljne alergijse reakcije na neki od sastojaka vakcine u anamnezi,  ili nakon prethodne doze vakcine protiv malih boginja, crvenke i zauški ili vakcine koja sadrži iste sastojke; kongenitalna ili stečena imunodeficijencija sa oštećenim ćelijskim imunitetom, uključujući primenu imunosupresivne terapije kao što je hemioterapija, visoke doze sistemskih kortikosteroida primenjivane 14 ili više dana; nedavna primena imunoglobulina; trudnoća. Uobičajeno vakcinaciju je potrebno odložiti u slučaju povišene temperature i/ili akutne bolesti.

M-M-R-VaxPRO: preosetljivost u anamnezi na bilo koju vakcinu protiv malih boginja, zauški ili rubeleili preosetljivost na bilo koji sastojak, uključujući neomicin; trudnoća (treba izbeći trudnoću 3 meseca nakon vakcinacije); aktivna nelečena tuberkuloza; krvne diskrazije, leukemije, limfomi ili druge maligne neoplazme koje zahvataju hematopoetički i limfatički sistem; tekuća imunosupresivna terapija (nije kontraindikovana za ljude na niskim dozama kortikosteroida); humoralna ili celularna imunodeficijencija. Vakcinaciju treba odložiti tokom bilo koje bolesti satelesnom temperaturom > 38,5°C.